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第三章 血液系统疾病用药（第1页）

第一节　急性再生障碍性贫血

【概述】

再生障碍性贫血（ＡＡ，简称再障）是一种获得性骨髓造血功能衰竭。主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征。免疫抑制疗法有效。通常将该病分为重型（ＳＡＡ）和非重型（ＮＳＡＡ）。国内学者曾将ＡＡ分为急性型（ＡＡＡ）和慢性型（ＣＡＡ）。

【诊断要点】

起病急，进展快，病情重，少数可由非重型进展而来。

１．贫血。多呈进行性加重，面色苍白、乏力、头晕、心悸和气短等症状明显。

２．感染。多数患者有发热，体温３９℃以上，个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中。以呼吸道感染最为常见，其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤、黏膜感染等，感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。

３．出血。均有不同程度的皮肤、黏膜及内脏出血。皮肤黏膜表现为出血点或大片淤斑，口腔黏膜有血泡，有鼻出血、牙龈出血、眼结膜出血等。深部脏器出血可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血及颅内出血，后者常危及生命。

４．实验室检查

（１）血象：ＳＡＡ呈重度全血细胞减少，重度正细胞正色素性贫血，网织红细胞百分比多在０．００５以下，且绝对值＜１５×１０９／Ｌ；白细胞计数多＜２×１０９／Ｌ，中性粒细胞＜０．５×１０９／Ｌ，淋巴细胞比例明显增高；血小板计数＜２０×１０９／Ｌ。

（２）骨髓象：ＳＡＡ多部位骨髓增生重度减低，粒、红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒皆空虚。

（３）发病机制检查：ＣＤ４＋细胞和ＣＤ８＋细胞比值减低，Ｔｈ１和Ｔｈ２型细胞比值增高，ＣＤ８＋Ｔ抑制细胞、ＣＤ２５＋Ｔ细胞和γδＴＣＲ＋Ｔ细胞比例增高，血清ＩＬ－２、ＩＮＦ－γ、ＴＮＦ水平增高；骨髓细胞染色体核型正常，骨髓染色示贮铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性；溶血检查均阴性。

【治疗原则】

预防并控制感染，应用促造血药物。

【药物治疗】

１．支持治疗

（１）保护措施：预防感染（注意饮食卫生，ＳＡＡ保护性隔离）；避免出血（防止外伤及剧烈活动）；杜绝接触各类危险因素（包括对骨髓有损伤作用和控制血小板功能的药物）；必要的心理护理。

（２）对症治疗

１）纠正贫血。血红蛋白＜６ｇ、血小板显著减少伴有出血倾向者应考虑输血，主要是浓缩红细胞。尽量少输血。凡迅速发展的紫癜、严重口腔或视网膜出血、血尿或血小板＜２０×１０９／Ｌ同时有感染者，可输血小板悬液。颅内出血、上消化道大出血，应输血小板。当任意供者血小板输注无效时，改输ＨＬＡ配型相配的血小板。

２）控制出血。用促凝血药如酚磺乙酸等，合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药，如氨基己酸（泌尿生殖系统出血禁用）。女性子宫出血可肌注丙酸睾酮，５０～１００ｍｇ／ｄ肌注，每日１次，连用６个月，病程愈长，剂为量愈大，疗效更好。凝血因子不足时应与纠正。皮肤黏膜广泛出血者（脑出血慎用），可短期应用糖皮质激素，如泼尼松３０～４０ｍｇ，分３～４次口服，待出血好转逐渐减量１～２月可停服。

３）控制感染。感染性发热，应取可疑部位的分泌物作培养，并应用广谱抗生素，待细菌培养和药敏试验有结果后在换用窄谱的抗生素。长期应用抗生素可诱发真菌感染和肠道菌群失调，常用抗真菌药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素Ｂ等。氟康唑为吡咯类抗真菌药，对真菌依赖的细胞色素Ｐ４５０酶有高度特异性，可抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，而抑制其生长；但对人体的细胞色素Ｐ４５０影响甚微。代表药物为大扶康，首剂４００ｍｇ静滴，以后每次２００ｍｇ，每日１次，持续４周，症状缓解后至少持续２周。

伊曲康唑为三唑类抗真菌药，能高度选择性地抑制真菌细胞膜上依赖细胞色素Ｐ４５０的１４－α－去甲基酶，导致１４－α－去甲基固醇蓄积，使细胞麦角固醇合成受阻，膜通透性增加，细胞内重要物质外漏，导致真菌死亡。此外１４－α－去甲基固醇还做用于细胞膜上结合的ＡＴＰ酶扰真菌的正常代谢。推荐剂量：首剂２００ｍｇ，每日２次，２ｄ后改为每次２００ｍｇ，每日１次。应尽快将静脉滴注改为口服给药，连续１４ｄ以上静脉滴注的安全性尚不清楚。

两性霉素Ｂ是一种多烯抗真菌药，本品可与敏感真菌细胞膜上的固醇结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞膜内重要物质外漏，从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。通常临床所达到的药物浓度的对真菌为抑菌作用，最低抑菌浓度为０．０２～０．１ｍｇ／Ｌ。开始静脉滴注时可以先从１～５ｍｇ或按体重每次０．０２～０．１ｍｇ／ｋｇ给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加５ｍｇ，当增加至每次０．６～０．７ｍｇ／ｋｇ时即可暂停增加剂量。最高单次剂量不超过１ｍｇ／ｋｇ，每日或隔日给药，总累积量达１．５～３ｇ，疗程为３个月，也可延长至６个月，视患者病情及疾病种类而定。对敏感真菌所致的感染剂量宜小，即每次２０～３０ｍｇ，疗程也宜较长。

２．针对发病机制的治疗

（１）免疫抑制治疗

１）抗淋巴／胸腺细胞蛋白（ＡＬＧ／ＡＴＧ），主要用于ＳＡＡ。

马ＡＬＧ１０～１５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）连用５ｄ，兔ＡＴＧ３～５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）连用５ｄ，用药前需作皮试，用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应，静脉滴注ＡＴＧ不宜过快，每日剂量应维持点滴１２～１６ｈ；可与环孢素组成强化免疫抑制方案。

２）环孢素。适用于全部ＡＡ。６ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）左右，疗程一般长于１年。使用时应个体化，应参照患者造血功能和Ｔ细胞免疫恢复情况／药物不良反应等调整用药剂量和疗程。

３）其他。有学者使用ＣＤ３单克隆抗体、麦考酚吗乙酯（ＭＭＦ）、环磷酰胺、甲泼尼龙等治疗ＳＡＡ。

（２）促造血治疗

１）雄激素。适用于全部ＡＡ。常用４种：司坦唑醇（康力龙）２ｍｇ，每天３次；十一酸睾酮（安雄）４０～８０ｍｇ，每天３次；丙酸睾酮１００ｍｇ／ｄ肌注；达那唑０．２，每天３次。疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应（如男性化、肝功能损害）等调整。

２）造血生长因子。适用于全部ＡＡ，特别是ＳＡＡ。常用粒—单系集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）或粒细胞集落刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ），剂量为５μｇ／（ｋｇ·ｄ）；红细胞生成素（ＥＰＯ），常用５０～１００Ｕ／（ｋｇ·ｄ）。一般在免疫抑制治疗ＳＡＡ后使用，剂量可酌减，维持３个月以上为宜。

３）造血干细胞移植。对４０岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的ＳＡＡ患者考虑造血干细胞移植。